Spider-Man 3 (2007) ไอ้แมงมุม 3 ปีเตอร์ได้ทราบว่าฆาตกรที่แท้จริงของลุงเบนคือ โจรตกอับ ฟลินต์ มาร์โก ซึ่งฟลินต์ได้หลบหนีการจับตัวของตำรวจโดยการเข้าไปในห้องทดลองลับแห่งหนึ่ง ซึ่งเกิดอุบัติเหตุทางด้านเครื่องมือ ทำให้ฟลินต์กลายเป็นเครื่องมือทดลองเอง

หลังจากการทดลอง ฟลินต์ ได้ตื่นขึ้นมาพร้อมทรายทั้งตัว ทำให้เขาได้ฉายาว่า แซนด์แมน หลังจากนั้น เขาจึงได้ใช้พลังนี้ในความชั่ว ในด้านอาชญากรรม เมื่อปีเตอร์รู้จึงได้ตั้งสัญญาว่าจะจับฟลินต์มาภายใต้อาณัติแห่งความยุติธรรมและความแค้นส่วนตัว

หลังจากพิษแค้นฝังอยู่ในจิตใจของปีเตอร์ เขาได้ถูกครอบงำโดยสารสีดำที่มาจากนอกโลก เรียกว่า ซิมไบโอท ซึ่งสารนี้ได้ครอบงำชุดน้ำเงินแดงของสไปเดอร์แมน เป็นชุด สีดำและสารนี้ให้พลังแก่ปีเตอร์มากกว่าที่เขาเคยมี ทำให้เขามั่นใจและหลงระเริงในพลังของตัวเองนี้ แต่สารนี้นอกจากจะให้พลังแล้ว มันยังให้ความมืดด้านจิตใจแก่ปีเตอร์ด้วยซ้ำ ทำให้ปีเตอร์มีอยู่หนทางเดียว คือ การทำลายชุดนี้ลงเสีย

ด้านแฮร์รี่ เพื่อนสนิทของปีเตอร์ หลังจากที่ได้รู้ความจริงเกี่ยวกับ สไปเดอร์แมน ซึ่งคือเพื่อนของเขาเอง ทำให้เขาแทบบ้าคลั่งขึ้นมา และค้นพบที่เก็บอาวุธลับของกรีน ก็อบลิน หรือพ่อของเขา ซึ่งแฮร์รี่ได้ดัดแปลงอาวุธนี้ให้ทันสมัยและเหมาะมือเขากว่า เมื่อดัดแปลงเสร็จ เข้าก็ได้เข้าไปสู่ห้องสีเขียว และเปลี่ยนตัวเองเป็นก็อบลินอย่างสิ้นเชิง หลังจากการเตรียมพร้อมแล้ว เป้าหมายของแฮร์รี่คือ “ฆ่าปีเตอร์ ปาร์คเกอร์”

เอ็ดดี้ บร็อก เป็นคู่ปรับของปีเตอร์ในหลายด้าน ทั้งด้านการงาน ในการแย่งงานนักหนังสือพิมพ์ ในบริษัทบิวเกิล ทั้งด้านความรัก ของ เกว็น สเตซี่ และอีกหลายด้าน ทำให้เอ็ดดี้โกรธแค้นปีเตอร์อย่างมาก

หลังจากที่ปีเตอร์ได้แย่งงานนักหนังสือพิมพ์แล้ว เอ็ดดี้ได้ไปสู่โบสถ์แห่งหนึ่งเพื่อที่จะฆ่าตัวตาย แต่เขาไม่สามารถทำแบบนั้น เนื่องจากอยู่ดี ๆ ซิมไบโอทได้ตกลงมาจากเพดาน และครอบงำจิตใจของเขา และร่างกายไปด้วย ทำให้ตัวเอ็ดดี้กลายเป็น วีนอม คู่ปรับสำคัญของสไปเดอร์แมน และวีนอมมีเป้าหมายเดียวคือ เด็ดหัวของสไปเดอร์แมน ออกจากบ่า ปีเตอร์ได้รับรู้ว่าคนร้ายที่จริงจริงของคุณลุงเบนเป็น ขโมยย่ำแย่ ฟลินต์ มาร์โก ซึ่งฟลินต์ได้หลบซ่อนการจับกุมตัวของตำรวจโดยการเข้าไปในห้องแลปลับแห่งหนึ่ง ซึ่งเกิดอุบัติเหตุทางด้านเครื่องไม้เครื่องมือ ทำให้ฟลินต์แปลงเป็นอุปกรณ์ทดสอบเอง

ภายหลังการทดสอบ ฟลินต์ ได้ตื่นมาพร้อมทรายหมดทั้งตัว ทำให้เขาได้สมญานามว่า แซนด์แมน ต่อไป เขาก็เลยได้ใช้พลังนี้ในความชั่ว ในด้านอาชญากรรม เมื่อปีเตอร์ทราบก็เลยได้ตั้งข้อตกลงว่าจะจับฟลินต์มาภายใต้คำสั่งที่ความเที่ยงธรรมรวมทั้งความแค้นส่วนตัว

ภายหลังจากพิษโกรธแค้นฝังอยู่ในจิตใจของปีเตอร์ เขาได้ถูกครอบครองขึ้นรถสีดำที่มาจากนอกโลก เรียกว่า ซิมไบโอท ซึ่งสารนี้ได้ครอบครองชุดสีน้ำเงินแดงของสไปเดอร์แมน เป็นชุด สีดำรวมทั้งสารนี้ให้พลังแก่ปีเตอร์มากยิ่งกว่าที่เขาเคยมี ทำให้เขามั่นอกมั่นใจและก็หลงระเริงในพลังของตนเองนี้ แต่ว่าสารนี้นอกเหนือจากการที่จะให้พลังแล้ว มันยังให้ความมืดมนทางจิตใจแก่ปีเตอร์ด้วย ทำให้ปีเตอร์มีอยู่แนวทางเดียว เป็น การทำลายชุดนี้ลงเสีย

ด้านแฮร์รี่ คู่หูของปีเตอร์ ภายหลังที่ได้ทราบความเป็นจริงเกี่ยวกับ สไปเดอร์แมน ซึ่งเป็นเพื่อนฝูงของเขาเอง ทำให้เขาแทบจะคุ้มคลั่งขึ้นมา แล้วก็ศึกษาค้นพบที่เก็บอาวุธลับของกรีน ก็อบลิน หรือบิดาของเขา ซึ่งแฮร์รี่ได้ดัดแปลงแก้ไขอาวุธนี้ให้ล้ำสมัยแล้วก็เหมาะมือเขากว่า เมื่อปรับปรุงแก้ไขดัดแปลงเสร็จ เข้าก็ได้เข้าไปสู่ห้องสีเขียว และก็สลับตัวเองเป็นก็อบลินอปิ้งทั้งหมด ภายหลังจากการเตรียมตัวแล้ว จุดหมายของแฮร์รี่เป็น “ฆ่าปีเตอร์ ปาร์คเกอร์”

เอ็ดดี้ บร็อก เป็นศัตรูของปีเตอร์ในหลายด้าน ทั้งยังด้านงานการ สำหรับการแย่งงานคนเขียนข่าว ในบริษัทบิวเกิล อีกทั้งด้านความรัก ของ เกว็น สเตซี่ และก็อีกหลายด้าน ทำให้เอ็ดดี้เกลียดชังปีเตอร์อย่างยิ่ง

ภายหลังที่ปีเตอร์ได้แย่งงานคนเขียนข่าวแล้ว เอ็ดดี้ได้ไปสู่โบสถ์แห่งหนึ่งเพื่อจะฆ่าตัวตาย แม้กระนั้นเขาไม่อาจจะทำอย่างนั้น เพราะว่าจู่ๆซิมไบโอทได้ตกลงมาจากเพดาน รวมทั้งครอบครองจิตใจของเขา รวมทั้งร่างกายไปด้วย ทำให้ตัวเอ็ดดี้เปลี่ยนเป็น วีนอม คู่ปรปักษ์สำคัญของสไปเดอร์แมน และก็วีนอมมีเป้าหมายเดียวเป็น เด็ดหัวของสไปเดอร์แมน ออกมาจากบ่า